均被杀，南明抗清大业岌岌可危。
“沧海横流，方显英雄本色。”李来亨挺身而出，继续高举抗清大旗，召集所部数万人，经过多次血战，率领部众自贵州进入川、鄂边境。
同先期到达的郝摇旗等部会师，并联合当地其他反清武装，组成了夔东十三家军。
最后在方圆150余华里的茅麓山高山之上、密林深处，建立起抗清根据地。
他实行屯田自给、予民休息的政策，关怀山中百姓疾苦，深得民心，都称他“小闯王”。他多次率兵出击，给清军以沉重打击。
永历四年，李来亨与党守素击败孙可望，屯兵竹山、房县，出没宜城、南漳、均州、谷城，晋封三原侯。
永历五年，入巴、归之间，屯兵巫山、施州，建帅府于湖北省兴山县的茅麓山，实行屯田自给、与民休息的政策，关怀山中百姓疾苦，深得民心。
永历七年，收复夷陵。永历八年)，高一功卒，众人推举李来亨为帅，所部精锐三万人。
永历十年，永历帝命文安之出师，李定国暗中联络故将，命提督御前营，封征虏大将军、太子少保、临国公。
永历十一年，攻远安，蜀将不能抵御。永历十二年，屯施州。
永历十三年，夔东十三家在李来亨带领下，围攻重庆，支援李定国，但是由于谭弘的背叛，只好撤退巫、巴。
永历十六年，清湖广总督张长庚宣布永历政权灭亡的消息，招降李来亨不应。
李来亨奉韩王朱璟溧为正朔，继续抗清。七月，清四川总督李国英屯兵万县。
康熙二年，李国英、李长庚、总兵于大海集中秦、豫、楚、蜀四省十万兵力，后勤二十万人，分兵三路围攻夔东农民军。
一路自荆州、夷陵攻远安、兴山、巴东、归州;一路自兴安、郧阳攻房县、竹山、竹溪;一路自万县攻打夔州、建始、巫山、大宁(今重庆巫溪)、大昌。
次年春攻入茅麓山。李来亨放弃九莲坪，将清军诱入险地，毙伤敌约万人，会同郝摇旗等挫败了清军围攻，李国英侥幸逃回巫山。
康熙三年，清政府集中秦、豫、楚、蜀四省清军和满洲八旗兵，共十万大军在靖西将军穆里玛的指挥下，围攻茅麓山。
李来亨奋起迎敌，满洲兵在李来亨的炮火、檑木、滚石的打击下，纷纷坠崖落涧，伤亡惨重，高级指挥官贺布索、穆里玛之子苏尔马均被击毙。
清军改变策略，对茅麓山所有出口，严防死守，
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