天文十一年，长庆在河内太平寺击杀仇敌木泽长政，随后与游佐长教反目，先在翌年打败玉井氏康拥立的细川氏纲，然后于天文十六年，长庆次弟三好义贤率军在摄津舍利寺大破游佐长教军。次年5月，再无力与三好抗衡的游佐长教与田山政国臣服于三好长庆，长庆也迎娶了游佐长教的女儿以巩固对游佐氏的统治。
天文十八年，将军足利义晴病死。三好长庆以四弟十河一存为先锋进攻伊丹城并于城下放火，取中岛城，迫近槚并城在摄津江口击败细川军，细川晴元方大将三好宗三战死。晴元转向有姻亲关系的南近江六角家借兵，双方在京都展开混战，死伤惨重。先是在同年7月长庆命三好长逸和十河一存进攻京都，被细川军以洋枪伏击，然后长庆亲率大军杀入京都，新继任的将军足利义辉随六角定赖逃往朽木。翌年2月长庆和卷土重来的细川、六角联军再次发生激战，卷入战火中的京都鹿谷因而付之一炬。3月，长庆攻下了京都附近的岩仓城。8月，晴元方的香西元成由丹波国向京都进攻，击退了松永久秀军，并且焚毁了相国寺。12月，长庆以松永长赖为先锋攻入近江国，并在大津放火。
天文二十一年4月，三好长庆率领内藤国贞、松永长赖等部将出兵丹波国，包围支持细川晴元的波多野家居城八上城，同时三好长庆的妹婿芥川孙十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。双方的混战使京都一带饱受战火的摧残，当地人民痛苦不堪。天文二十二年，六角定赖遣使要求和谈。长庆开出条件，要求晴元削发为僧，并以其子细川信良继任为幕府管领。和议在2月达成，义辉回到京都，成为室町幕府第十三代将军，长庆成为幕府相伴众，大政尽落其手。随后长庆任用幕府政所执事伊势贞教处理战后纷乱的洛中，自己出兵包围芥川城，攻打叛将芥川孙十郎，芥川城弹尽粮绝后孙十郎投降，长庆遂以芥川城为居城。
三好长庆的专权引来将军足利义辉的不满。义辉暗中召回细川晴元对付长庆，晴元遂召集旧部，纵火焚烧三好宅第。长庆闻讯大怒，迅速发兵带领两万锐卒先在京都西郊击溃晴元，然后兵压义辉驻扎的灵山城将其攻下，战败的义辉逃往近江投奔六角氏，三好长庆完全君临近畿。
三好长庆在近畿攻略的同时，三好长庆的弟弟们也在各地展开攻势。天文二十二年，三好长庆二弟三好义贤杀细川持隆，完全控制阿波国。三弟安宅冬康继承淡路豪族安宅氏，在二哥三好义贤的支持下，率领淡路水军，击破香西元政的洲本城，完成了淡路国的统一。四弟
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