日夜间率先前来救援，进入本圀寺内协防，足利义昭同时迅速派出使者向四方有力武将求援。
三好军在包围本圀寺后，三好长逸与三好政康率三千余军势进攻本圀寺北面，岩成友通率领一千五百余军势进攻本圀寺的西侧，三好康长率领三千余军势进攻东侧。同时，三好军各部也在本圀寺的外围四处放火，本圀寺内的守军也一度开门与三好长逸部进行交锋。药师寺贞春作为三好方的先阵曾数次冲击本圀寺的守军，就连山县源内与宇野弥七也奋战至力尽，先后死在三好军的长枪之下。三好军几乎攻入寺内，尽管局面相当混乱，本圀寺的守军还曾利用弓箭或铁炮，一轮击毙敌军三十余人，战斗过程非常激烈，铁炮的声音几乎震动京都大部分地区，但是经过了几回反复的交战，双方都未见胜败。三好方只好寝反了高槻城城主入江春景，派遣三好政胜与三好长胜率军进入高槻城，试图牵制池田胜正与伊丹亲兴等京畿有力武将，使得他们无法成功率军救援本圀寺。
二月八日，在得知三好军进攻本圀寺的三好义继随即率领三千余军势进行救援。同时，织田·足利方势力的细川藤孝、荒木村重、池田胜正、伊丹亲兴等国人领主们迅速云集，池田胜正、伊丹亲兴等人虽然被妨碍，但是却另取小路与三好义继等人的军势合流，三好义继等人试图从后方进迫桂川畔的三好军本阵，三好义继等人分成三阵，池田胜正与伊丹亲兴自西进攻，三好义继自南进攻，本圀寺守军由北边进攻。但是，三好三人众一方也将兵力一分为二，三好长逸与三好政康持续进攻本圀寺，三好康长与岩成友通则率军前往桂川跟三好义继等人交战，并顺利击退三好义继与池田胜正这两路军势，池田胜正无奈之下只好退守池田城，三好义继则被迫转往洛西山收拢残部，在大战中甚至有三好义继被讨死的传闻。
三好义继、池田胜正等部虽然被三好三人众一方击退后，但是细川藤孝部依然在继续奋战着，而伊丹亲兴则直扑三好长逸与三好政康所在的三好军本阵。双方展开激战后，伊丹军阵战死达百余人，但是伊丹亲兴依然奋战不懈，本圀寺的守军在细川藤贤、三渊藤英等人的率领下主动开门出战救援伊丹亲兴，双方里应外合下顺利击溃了三好军的本阵，三好长逸与三好政康被迫退往伏见、鸟羽一带，三好军被讨死达两千七百余人。细川藤孝、伊丹亲兴、池田胜正跟荒木村重在战胜之后，合流进入本圀寺。
虽然三好军只是暂时战败，但是三好长逸等人则担忧战事旷日费时，担心织田信长、浅井长政等有力大名即将率军来援
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