建安七子之一的山阳人王粲赏识。因而知名，被刘表任命为江夏从事。当时沙羡县长贪污**，被潘濬审查处死，使得全郡震惊恐惧。后来担任湘乡县令，治理颇有名声。后来，刘备领荆州。用潘濬担任治中从事。刘备入蜀，留潘濬统典荆州事务。然而镇守荆州的武将关羽有不敬士大夫的恶习，跟潘濬不和，文武不和，荆州不安。可以说荆州被吕蒙占领，有很大一部分的原因是关羽和行政长官潘濬不和所致。
孙权袭杀关羽，并吞荆州之土，将领官吏都归附，而独独潘濬称病不前往相见。
孙权派遣人用车到潘家，连床带人搬来，潘濬伏面贴著床席不肯起身，涕泣交错纵横于脸庞，哀伤呜咽无法自制。孙权慰劳并与他谈话，用手巾擦拭潘濬的脸孔，潘濬起身下地拜谢。孙权用潘濬为治中，荆州诸军事都向潘濬谘询，荆州迅速安定下来。
五溪蛮夷叛乱集结，孙权让潘濬假节，督导诸军讨伐他们。潘濬信赏必行，斩首以及生擒，数以万计，各个蛮族受到致命xìng创伤，从此衰弱，五溪地方归於宁静。
当时潘濬的姨兄零陵人蒋琬为蜀汉大将军，有人对武陵太守卫旌密告潘濬，说潘濬派遣密使和蒋琬互通消息，有托身於蜀汉的意思。卫旌以此启告孙权，孙权说：“承明不作这种事的。”即刻封起卫旌所呈的表示於潘濬，而徵召卫旌回，免他的官。
先前，潘濬与陆逊都驻在武昌，共同掌管陪都事宜。潘濬还军後回复故职，当时中书典校吕壹，窃弄权柄，擅自作威作福，潘濬和上大将军陆逊同心为国家感到忧虑，每谈论及此都痛苦而流涕。吕壹弹劾丞相顾雍、左将军朱据等人，都被禁止会见。黄门侍郎谢宏在闲聊中询问吕壹：“顾公的事情如何？”吕壹回答：“不乐观。”谢宏又问：“如果顾公被辞免罢退，谁会来代替他？”吕壹还没回答谢宏，谢宏说：“是不是潘太常来担任这个职务？”吕壹考虑良久後说：“应该正如你所说。”谢宏告诉吕壹说：“潘太常每每切齿痛恨你，只是由於武昌距离遥远没有办法行事罢了。今天来代替顾公，恐怕明天就击斩你了。”吕壹大为恐惧，遂化除顾雍的事。潘濬请求回朝，前往建业，打算用尽辞语直言极谏。到达後，听闻太子孙登已经数次上言此事而不被采纳，潘濬便大宴百官，打算在席间亲手诛杀吕壹，再一死为自己独断的行为谢罪，同时抵命，为国家除去祸患。吕壹闻知密报，称有病不前往。潘濬每次觐见，都痛陈吕壹的jiān邪yīn险。因为这样，吕壹的宠幸一步步的衰微，後来遂被查明而诛戮。孙权引
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