少，支持血管紧张素-ARHGEF1-RhoA 轴在 MAF 中的作用（图I-J）。总的来说，我们结果表明 RAS 通路抑制剂通过抑制 MAF 主动收缩（图K）以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化，从而改善肿瘤纤维化过程。
7、RAS 抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用
?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响（图A-B）。在 Bev-组中，与非 RAS 治疗的高血压患者和无高血压患者相比，抗 RAS 治疗导致组织硬度降低（图A，C）。类似地，在 Bev 组中，在抗 RAS 治疗的患者中也观察到了相同的基质硬度降低（所有p＜0.001）（图A，D）。此外，抗 RAS 治疗组的硬度降低与特定治疗无关。单独的贝伐单抗治疗不影响 LM 内的 COL-I、aSMA 和 p-MLC2。为了评估抗血管生成治疗（贝伐珠单抗治疗）和RAS 抑制对血管系统的综合影响，我们测量了一大群 CRC LM 中的血管密度。与 Bev-组相比，Bev+组的血管密度显着降低了48.7%± 8.2%。然而，与非RAS、Bev+治疗相比以及与所有 Bev-组。这与使用的 RAS 治疗类型无关。因此，抗 RAS 药物靶向组织硬度，从而影响贝伐单抗的疗效。
8、通过 RAS 和血管生成抑制减少 EC 增殖
? EC 增殖随硬度增加而增加，VEGF 进一步诱导增殖，低硬度时 VEGF 效应最高（图A-C）。此外，我们分析了在不同密度的纤维蛋白原基质（刚度的代表）中存在或不存在 VEGF 的情况下 EC 发芽。EC发芽（芽的数量和长度）随密度增加。VEGF 导致在所有条件下进一步发芽，VEGF 在软基质中的作用更显着，如 EC 增殖的情况。
?为了了解抗 RAS 药物和贝伐单抗的组合如何影响转移灶内的 EC，我们量化了它们对 EC 增殖的影响。单独的贝伐单抗治疗导致 EC 增殖减少 56.1%±11.0%。由于转移僵硬与独立于治疗的转移内的 EC 增殖相关，我们评估了 RAS 抑制是否足以减少 EC 增殖。在未接受抗血管生成治疗的患者中，RAS 抑制并未显着降低 EC 增殖；然而，在接受贝伐单抗和抗 RAS 药物治疗的患者中，EC增殖进一步降低了 78.1%±9.2%）。
9、RAS 和血管生成抑制改善血管完整性
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