国忠权势炙手可热，无人敢站出来说真话。玄宗退朝回宫后，见左右无人，便问高力士：“这样的气侯一定会造成灾害，你不妨据实告诉我真实情况。”高力士叹了口气，说道：“自从陛下把朝政大权交给杨宰相后，法令不行，闹得天灾人祸不断，天下怎么还能太平呢？所以我也只好不再多说什么了。”玄宗听后默然无语。高力士表面上是不再多说什么了，潜台词是明显的。满朝文武，无人敢揭露杨国忠的劣行，偏偏高力士说出了实话。但玄宗太过宠爱杨贵妃，对杨国忠也就听之任之了。可见高力士确实得到唐玄宗的充分信任，也因此获得了令人畏服的权力，但没有依仗权势为非作歹。
天宝十四年（755）十一月，安禄山、史思明发动叛乱，危及两京。十五年（756）五月，玄宗避乱入蜀，高力士随往，玄宗另一个贴身宦官转而投奔了安禄山。行至马嵬坡，将士哗变，杀杨国忠，并胁迫玄宗杀杨贵妃。玄宗犹豫不决，说：“贵妃常居深宫，安知国忠谋反？”高力士从旁进谏说：“贵妃诚无罪，然将士已杀国忠，而贵妃在陛下左右，岂敢自安！愿陛下审思之。将士安则陛下安矣！”玄宗遂命高力士缢杀杨贵妃，最终以贵妃之死解决了马嵬坡兵变。至成都后，高力士因护驾有功，受封齐国公。
高力士在历史舞台上演出最精彩一出戏，是他一手撮合了杨玉环和唐玄宗的旷世姻缘，是他成就了杨贵妃，也是他在马嵬坡缢死了杨贵妃。杨贵妃成也力士，败也力士。真是美人一笑媚千古，空留长恨在人间。
天宝十五年（756）七月，肃宗称帝，改年号为至德元年。玄宗甚喜，说：“我儿应天顺人，改元至德，我没什么可忧的了。”高力士却不同意，说：“两京失守，生人流亡，河南汉北，尽为战区，天下痛心，而陛下以为何忧，臣不敢闻命。”可见，他当时的眼界比玄宗还要高。
之后，玄宗与高力士重返京都，形势已发生了重大变化。高力士的地位也开始发生动摇。当时，宦官李辅国因拥立肃宗有功而倍受宠信。李辅国又勾结皇后张良娣，持权禁中，干预政事。高力士本是李辅国的老前辈，又自恃得太上皇宠信，故在李辅国面前常摆架子，甚至有不礼行为，因此高、李二人结怨，李辅国寻机打击高力士，以固其宠。
上元元年（760）七月二十三日，有制下达，称高力士潜通逆党，心怀异志，本当就戳，念其久侍帷幄，颇效勤劳，免其一死，除籍，长流巫州（今湖南黔阳县西南黔城）。此时，高力士正患疟疾，接到谪制后，对李辅国说：“我早该
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