框架:每一个细胞都处于一个由三个坐标定义的状态空间中:身份确认度是细胞表达正确身份标志的程度(TIM系统的功能);功能适配度是细胞执行其应有功能的能力;秩序符合度是细胞对整体组织秩序的贡献程度。正常细胞在这三个维度上都处于高值。
癌细胞试图通过劫持身份确认系统,提高维度1的虚假读数,来补偿其低下的功能适配度和负面的秩序符合度。
K因子的作用,是强行校正身份确认度的读数,暴露出维度2和3的真实低值,从而触发秩序维护协议。
基于这个框架,杨平团队开始尝试做一件前所未有的工作:用这个假说理论来做一些预测。
不是预测哪个基因突变会导致癌症,而是预测对于一个给定TIM变体表达的肿瘤,哪种K因子变体以何种方式作用,最可能触发哪条清除路径,以及会产生什么样的微环境后续效应。
这需要整合结构生物学、系统生物学、计算生物学和临床医学的所有知识。
南都医大数字医学实验室那边为了杨平的实验,特意构建了一个名为“生命逻辑模拟器”的人工智能辅助系统。
系统的第一次实战测试,针对的是凯瑟琳博士从安德森癌症中心送来的一份特殊样本:一位对七种靶向药和两种免疫疗法全部耐药、理论上已无药可治的晚期结肠癌患者的肝转移灶活检标本。
样本到达后72小时内,三博完成了TIM的快速测序和结构预测,这是一个罕见的TIM-F亚家族变体,在数据库中只有三例类似记录。
模型小组将数据输入“生命逻辑模拟器”。
系统运行了六个小时,整合了该肿瘤的转录组特征、微环境组成、患者全身免疫状态等1297个参数,最终输出了三条推荐策略:
策略一(概率42%):设计针对该TIM变体C端特殊环区的K因子变体,预测可能触发内质网应激相关的非经典凋亡;
策略二(概率31%):设计能同时结合该TIM和邻近PD-L1的双特异性K因子,预测可能同时触发凋亡和恢复T细胞杀伤;
策略三(概率18%):设计穿透型K因子,攻击TIM的跨膜区,预测可能诱导溶酶体途径的细胞死亡。
“为什么概率都不高?”宋子墨问。
“因为这是高度耐药的晚期肿瘤,”杨平解释,“它的系统已经经过了多重进化选择,劫持得更深,备用通路更多。我们的模型诚实地说:没有保证成功的策略
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